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Deutsches Register für Congenitale Dyserythropoietische Anämien (CDA)
German Registry of Congenital Dyserythopoietic Anemia (CDA)

Weiterführende Literatur

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Kongenitale dyserythropoetische Anämien sind seltene angeborene Erkrankungen, die 1968 erstmals als eigene Krankheitsgruppe erkannt wurden. In Deutschland, der Schweiz und in Österreich, also im deutschen Sprachgebiet, sind uns derzeit etwa 120 Patienten aus 98 Familien bekannt. In der Literatur wird über mehr als 500 Fälle berichtet. Die Seltenheit der Erkrankung macht es verständlich, dass die meisten Kinderärzte und Ärzte für Innere Medizin, die sich nicht auf Erkrankungen des Blutsystems spezialisiert haben, diese Erkrankung nicht kennen, und dass auch viele internistische und pädiatrische Hämatologen keine eigene Erfahrung mit der Diagnose der Erkrankung und der Behandlung von Patienten mit CDA besitzen. Infolgedessen wird die Erkrankung häufig erst mit jahrelanger Verspätung erkannt. Um eine sachgerechte Betreuung zu gewährleisten ist deswegen eine strukturierte Kooperation zwischen einem spezialisierten Zentrum, den am Wohnort betreuenden Ärzten und den Patienten bzw. ihren Eltern notwendig.

Diese Information fasst die wichtigsten Merkmale der CDA´s für Ärztinnen und Ärzte zusammen, die einen Patienten mit einer solchen Erkrankung betreuen. Weitere Einzelheiten finden sich in der angeführten Literatur. Eine allgemeinverständliche Information für Betroffene und ihre Angehörigen finden Sie anbei.

Bei den kongenitalen dyserythropoetischen Anämien handelt es sich um eine Gruppe genetisch und klinisch unterschiedlicher Erbkrankheiten, die jedoch ähnliche Störungen und Probleme bei den Betroffenen hervorrufen. Die allgemeinen Definitionskriterien sind:

1. Nachweis des kongenitalen Beginns oder der Heredität durch Auftreten ähnlicher Veränderungen in der Familie

2. Zeichen der ineffektiven Erythropoiese, d. h. einer vorzeitigen Destruktion der Erythroblasten als dem wesentlichen Mechanismus der Anämie

3. Im Knochenmark charakteristische morphologischen Veränderungen der Erythroblasten

4. Ausschluss einer angeborenen Störung der Hämoglobinsynthese oder einer megaloblastären Anämie

Die Schwere der Krankheit ist auch innerhalb der einzelnen Subtypen unterschiedlich ausgeprägt: Während einige Patienten bereits direkt nach der Geburt und im Kindesalter mit Erythrozytentransfusionen behandelt werden müssen, macht sich bei leichter Betroffenen die Erkrankung nur durch eine mäßige Anämie und Hyperbilirubinämie mit wechselndem Sklerenikterus bemerkbar. Die körperliche Leistungsfähigkeit ist bei den mittelschweren und den seltenen schweren Formen eingeschränkt. Angeborene Dysplasien kommen überzufällig häufig vor und betreffen vorzugsweise das Skelett.

Noch am häufigsten ist der Typ II, seltener der Typ I. Patienten mit Typ III wurden bisher im deutschen Sprachgebiet nicht beschrieben. Die folgende Darstellung beschränkt sich deswegen auf die beiden ersten Typen. Die Ausführungen zu den Prinzipien der Diagnostik und zur Therapie gelten jedoch auch für Einzelfälle, die nicht dem Typ I oder II zugeordnet werden können.

Die kongenitale dyserythropoetische Anämie vom Typ II = CDA II (congenital dyserythropoietic anemia type II) wird auch als "Hereditary Multinuclearity with a Positive Acid Serum lysis test (HEMPAS)" bezeichnet, da der Säureserumtest, der früher zur Diagnose der paroxysmalen nächtlichen hämolytischen Anämie verwendet wurde, bei Verwendung vieler normaler Seren im Testansatz mit CDA II - Erythrozyten positiv ausfällt. Wie eine Reihe anderer hochspezifischer und hochsensitiver serologischer und biochemischer Testverfahren, vor allem die veränderte Wanderungsgeschwindigkeit der Bande 3 bei Untersuchung der Erythrozytenmembranen mit der Polyacryl-amid-gel-elektrophorese (SDS-Page), beruht dies auf einer Störung der Glykosylierung einiger Glykoproteine der Erythrozytenmembran. Ein genetischer Nachweis ist bisher nicht möglich, da das mutierte Gen noch nicht identifiziert wurde. Die autosomal rezessive Erbkrankheit ist in den Mittelmeerländern häufiger als in Deutschland, kommt aber im deutschen Sprachgebiet, nicht nur bei Menschen aus Griechenland, Italien, Spanien und der Türkei, sondern auch bei deutschen Familien vor, deren Abstammung über viele Generationen verfolgt werden konnte.

Charakteristische, wenn auch keineswegs spezifische Befunde sind:

• Eine mäßige Vergrößerung der Milz, die meist tastbar ist

• Eine meist normochrome und normozytäre Anämie unterschiedlichen Schweregrads mit Hämoglobinwerten zwischen 8 und 12 g/dl

• Eine deutliche Anisozytose und Poikilozytose der Erythrozyten im Ausstrich, mit basophil getüpfelten Erythrozyten und mit einzelnen, gelegentlich zweikernigen Erythroblasten

• Normale absolute und relative Retikulozytenzahlen, oder trotz einer Anämie nur gering ("inadäquat") erhöhte relative Werte

• Eine Vermehrung des indirekten Serumbilirubins und eine Verminderung des Serumhaptoglobins

• Eine Erhöhung des Ferritins und eine Verminderung des Transferrins im Serum als Ausdruck einer sekundären Hämochromatose. Diese Merkmale können allerdings, ähnlich wie bei hereditärer Hämochromatose, in der Wachstumsphase und bei Frauen in der Menstruationsperiode fehlen.

Der Diagnosebeweis beruht auf den charakteristischen Veränderungen der Erythroblasten im Knochenmarkaspirat, ergänzt durch die oben erwähnten serologischen oder biochemischen Teste. Eine neuere Untersuchung gemeinsam mit verschiedenen europäischen Laboratorien hat gezeigt, dass die Untersuchung der Erythrozytenmembran mit Hilfe der SDS-Page am sensitivsten und spezifischsten ist, da einzelne Patienten einen negativen Säureserumtest aufweisen können. Die Elektronenmikroskopie zeigt spezifische Veränderungen, ist aber zum Diagnosebeweis heute nicht mehr notwendig.

Blutausstrich bei kongenitaler dyserythropoietischer Anämie Typ II In dem bei starker Vergrößerung aufgenommenen Ausschnitt (re)erkennt man eine basophil punktierte Zelle.

Wenn eine Familie betroffen ist, tritt die Krankheit im allgemeinen nur bei Geschwistern, nicht aber bei deren Eltern oder deren Kindern auf. Dabei kann, dem Zufall folgend, nur ein Mensch oder mehrere in der Geschwisterreihe erkrankt sein. Wir werden häufig gefragt, ob Menschen mit CDA gefahrlos Kinder bekommen können. Wegen der Seltenheit der Anlage in unserer Bevölkerung ist davon auszugehen, dass ein Teil der Kinder zwar die Krankheitsanlage erben, jedoch

Blutausstrich bei kongenitaler dyserythropoietischer Anämie Typ II (li). Knochenmarkausstrich bei kongenitaler dyserythropoietischer Anämie Typ II (re) Charakteristische mehrkernige reife Normoblasten

ebenso wie ihre Nachkommen völlig gesund sind. Auch für betroffene Frauen ist Schwangerschaft und normale Entbindung möglich. Allerdings sollten erkrankte Frauen, die eine Schwangerschaft planen, frühzeitig für eine Abstimmung zwischen dem Hämatologen und dem Frauenarzt sorgen. Dasselbe gilt für Eltern, die bereits ein betroffenes Kind haben. Für die perikonzeptionelle Prophylaxe von Fehlbildungen des Neuralrohrs sollte die nach neueren Erkenntnissen angebrachte Dosis von 1 mg Folsäure täglich verwendet werden.

Auch bei der kongenitalen dyserythropoietischen Anämie vom Typ I (CDAI) ergibt sich der Diagnoseverdacht aus den bei CDA II aufgeführten Befunden. Allerdings ist bei Patienten mit CDA I die Anämie meist makrozytär - hyperchrom mit MCV-Werten bis zu 120 fl, so dass nicht selten zunächst die Diagnose einer megaloblastären Anämie gestellt wird. Eine Behandlung mit Folsäure oder Vitamin B12 ist immer ohne Wirkung. Die Anämie ist im Durchschnitt etwas stärker ausgeprägt mit ebenfalls sehr variablen Hämoglobinwerten zwischen 7 und 12 g/dl. Der Diagnosebeweis beruht auf den charakteristischen Veränderungen im Blutausstrich und den hochspezifischen Veränderungen der Erythroblasten im Knochenmark bei lichtmikroskopischer und noch eindeutiger bei elektronenmikroskopischer Betrachtung. Bei fast allen Familien mit CDA I wurden verschiedene Mutationen des am Chromosom 15q15 lokalisierten CDAN-I Gens gefunden, welches das Codanin-I -Protein codiert, dessen Funktion in der Erythropoese allerdings noch nicht bekannt ist. Ob diese Mutationen allen Familien mit dem Phänotyp CDA I zugrunde liegen und in welcher Weise sie für die Ineffektivität der Erythropoiese verantwortlich sind, ist bisher offen; der Diagnosebeweis beruht deswegen auch heute noch auf den - besonders im Elektronenmikroskop spezifischen - morphologischen Veränderungen in Verbindung mit dem Nachweis einer der bisher bekannten Mutationen. Die für die Diagnose der CDA II spezifischen nicht-morphologischen Teste sind bei CDA I durchweg negativ.

Blutausstrich eines Patienten mit CDA I (li) Auschnitt (re)Ein grob basophil getüpfelter Erythrozyt und eine Targetzelle, wie sie auch bei Thalassämien, dort allerdings weit häufiger, vorkommt.
Knochenmarkausstriche eines Patienten mit CDA I. Kernbrücke (li) und teilweise verwaschene Kernstruktur (re, unterer rechter Bildteil)

Außer den drei klassischen Typen gibt es einige noch nicht endgültig klassifizierte Varianten, die morphologisch meist der CDAII ähneln und schwerer verlaufen als diese. Inwieweit die therapeutischen Empfehlungen auf diese Formen anzuwenden sind, ist offen.

Blutausstrich eines Patienten mit einer CDA II ähnlichen Variante, nach Splenektomie. Zahlreiche reife Erythroblasten mit atypischen Kernen.

Bei allen Formen der CDA wird die korrekte Diagnose teilweise erst im Erwachsenenalter gestellt, vor allem bei den leichter betroffenen Patienten. Häufigste Fehldiagnosen sind bei CDA II angeborene hämolytische Anämien verschiedener Klassifikation, bei CDA I megaloblastäre Anämien.

Die meisten Patienten mit einer CDA haben eine normale Lebenserwartung, sind aber durch direkte Krankheitsfolgen gefährdet. Dazu gehören:

1. Die sehr häufige Bildung von Gallensteinen, vor allem bei CDA II. Wir sind derzeit dabei zu ermitteln, ob die Gallensteinbildung durch eine frühe Behandlung vermindert werden kann.

2. Die plötzliche Verstärkung der Blutarmut durch bestimmte Virusinfektionen ("Parvovirus B19"). Bei derartigen aplastischen Krisen handelt es sich um ein einmaliges, gegebenenfalls aber doch gefährliches Ereignis, das meist vorübergehende Erythrozytentransfusionen nötig macht.

3. Die sekundäre Hämochromatose, bedingt durch eine gering, aber konstant erhöhte Eisenresorption und u. U. verstärkt und beschleunigt durch Erythrozytentransfusionen. Die vermehrte Ansammlung von Eisen im Körper kann bei ausgeprägter Eisenmenge zu Schädigungen des Herzens, der Hormondrüsen und der Leber führen.

4. In einzelnen Fällen eine tumorartige extramedulläre Blutbildung paravertebral oder in der Lunge.

5. Bei älteren Patienten das Auftreten kaum abheilenden, vor allem paramalleolär lokalisierten Unterschenkelgeschwüren.

Befundkontrollen sind im Kindesalter häufiger, im Erwachsenenalter seltener, aber immer lebenslang nötig. Die Kontrollabstände sind je nach Schwere und Gefährdungsgrad individuell festzulegen. Bei Erwachsenen reicht u. U. eine internistische oder fachhämatologische Untersuchung einmal im Jahr aus. Wichtigste Untersuchungsverfahren sind außer der Zwischenanamnese und der körperlichen Untersuchung das Oberbauchsonogramm, das Blutbild, indirektes und direktes Serumbilirubin, Serumferritin, Blutglukose (Hb-A1c ist zur Feststellung Beurteilung eines Diabetes mellitus anglich wie bei hämolytischen Anämien nicht verwertbar!) und TSH zur rechtzeitigen Erkennung einer latenten Hypothyreose. Bei Laborzeichen einer Eisenüberladung (Anstieg des Serumferritins auf Werte von 1000 ng/ml oder höher) oder bei Zeichen gestörter Organfunktion weitere Teste zur Erkennung von Organschäden durch eine sekundäre Hämochromatose. Vor Beginn einer Eisendepletionstherapie, wenn irgend möglich, nicht invasive Bestimmung des Lebereisens¹, welche eine sichere Beurteilung des Behandlungserfolgs erlaubt.

Grundlage der Behandlung ist die Sicherung der Diagnose und die Feststellung des CDA-Typs durch spezielle Untersuchungen, die am Ulmer Zentrum oder von einigen anderen mit der Erkrankung vertrauten Kliniken in Zusammenarbeit mit niedergelassenen Fachärzten für pädiatrische oder internistische Hämatologie erfolgen kann. Nur aufgrund einer Festlegung des Subtyps und einer Abschätzung der krankheitsbedingten Beeinträchtigung der Leistungsfähigkeit und Lebensqualität sowie der zukünftigen Gefährdung kann entschieden werden, ob man der Patientin/dem Patienten zu einer bestimmten Behandlungsmaßnahme raten muss und raten kann:

• Bei CDA II nach der üblichen Infektionsprophylaxe (Impfung) die Splenektomie, mit der regelmäßig eine Besserung der Anämie erreicht wird, welche die Tendenz zur Eisenüberladung aber nicht beseitigt. Nach Splenektomie Auffrischimpfung mit polyvalenter Pneumokokkenvaccine in 5-jährigen Abständen und sofortige Behandlung mit bakteriziden Antibiotika bei Verdacht auf bakteriellem Infekt.

• Bei CDA I die Behandlung mit Interferon-α, ebenfalls zur Besserung der Anämie und zur Prävention oder Verminderung der Eisenüberladung.

• Bei allen Patienten mit organgefährdender Eisenüberladung die Depletionsbehandlung durch Aderlässe bei nur gering ausgeprägter Anämie und / oder Eisenchelat-bildnern wie Deferoxamine (Desferal®) oder Deferasirox (Exjade®). Beide Präparate sind zur Behandlung der nicht durch Transfusionen bedingten Hämochromatose nicht zugelassen. Sollte der Versicherungsträger einer Behandlung nicht zustimmen, ggf. Rückfrage beim Ulmer Register. Desferal® muss subkutan als Dauerinfusion mit Pumpe verabreicht werden, während Exjade® (für dieses neuere Präparate liegen noch keine langjährigen Erfahrungen bei CDA vor) einmal täglich oral eingenommen wird. Bei beiden Substanzen sind die unerwünschten Nebenwirkungen und die Dosisanpassung, wie in der Information für Fachkreise beschrieben, zu beachten.

Da die endogene Erythropoetinproduktion adäquat erhöht ist, ist eine Erythropoetin-behandlung nicht sinnvoll und auch aus wirtschaftlichen Erwägungen nicht angebracht. Vitaminsupplemente sind, außer bei nachgewiesenem Mangel, unwirksam und unnötig, die Gabe von Eisenpräparaten ist kontraindiziert.

Patienten mit CDA sollten einen Patientenpass mit Angabe der Diagnose, des zuständigen Arztes und ggf. Angabe der Splenektomie mit sich führen!

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2. Heimpel H, Maier K, Kohne E. Kongenitale dyserythropoietische Anämien: Klinisches Bild und neue Erkenntnisse zu Epidemiologie, Pathogenese und Behandlung. Monatsschr Kinderheilkd 1999; 147(11):992-999.

3. Heimpel H, Anselstetter V, Chrobak L, Denecke J, Einsiedler B, Gallmeier K et al. Congenital dyserythropoietic anemia type II: epidemiology, clinical appearance, and prognosis based on long-term observation. Blood 2003; 102(13):4576-4581.

4. Heimpel H. Congenital dyserythropoietic anemias: Epidemiology, clinical significance and progress in understanding their pathogenesis. Ann Hematol 2004; 83(9):613-621.

5. Heimpel H, Schwarz K, Ebnöther M, Goede J, Heydrich D, Kamp T et al. Congenital dyserythropoietic anemia type I (CDA I): Molecular genetics, clinical appearance and prognosis based on long-term observation. Blood 2006; 107(1):334-340.

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Prof. emerit. Dr. med. Hermann Heimpel		Prof. Dr. med. Elisabeth Kohne
Deutsches Register für kongenitale dyserythropoetische Anämien Medizinische Universitätsklinik Robert-Koch-Str. 8 D - 89081 Ulm Telefon: 0731 500 69413 Telefax: 0731 500 69412 E-mail: hermann.heimpel@uniklinik-ulm.de		Universitätsklinik für Kinder-und Jugendmedizin Prittwitzstraße 43 D-89081 Ulm Tel: 0731-500-57149 Fax: 0731-500--57103 E-mail: elisabeth.kohne@uniklinik-ulm.de

^[1] Derzeit in D nur möglich bei PD Dr.med. Dr.rer.nat. Peter Nielsen, Institut für physiologische Chemie, Martinistr.52, D-20206 Hamburg, Terminvereinbarung per Fax 040 42803 4797 und mittels MRT in einigen universitären röntgendiagnostischen Einrichtungen.

aktualisiert am 25.07.2008